マウスの研究はストレスに敏感な低セロトニンの脳を見つけます

デューク大学の研究者は、セロトニンが遺伝的に不足しているマウスは、通常の同腹仔よりも社会的ストレス要因に対して脆弱であることを発見しました。

セロトニンは重要な脳神経伝達物質であり、しばしば臨床的鬱病に関与する化学物質です。研究者たちは、ストレスにさらされた後、セロトニン欠乏マウスが標準的な抗うつ薬であるフルオキセチン（プロザック）に反応しなかったことを発見しました。

フルオキセチンは、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（SSRI）であり、隣接するニューロン間のセロトニン伝達を促進することによって機能します。

新しい発見は、うつ病の一部の人々が、今日の市場で最も一般的な抗うつ薬であるSSRIによる治療に反応しないように見える理由を説明するのに役立つかもしれません。調査結果は、治療抵抗性うつ病を探索するためのいくつかの可能な治療戦略も示しています。

「私たちの結果は、遺伝的に定義されたセロトニン欠乏の動物モデルで確立されているため、非常に刺激的です。低セロトニンは、心理社会的ストレスに反応してうつ病を発症する一因となり、SSRIが症状を緩和できない原因となる筆頭著者のマーク・キャロン博士は言った。

うつ病の正確な原因は不明です。科学者たちは低脳セロトニンがうつ病を引き起こす可能性があると伝統的に考えていましたが、このアイデアを直接テストすることは難しく、論争が増えています。

同時に、研究者たちは、うつ病を引き起こしたり悪化させたりする可能性のある多くの環境要因、特にストレスについて、より大きな理解を得ています。

新しい研究では、研究者らは、脳内のセロトニンのレベルが通常の20〜40％しかないTph2KIと呼ばれるトランスジェニックマウス系統を使用しました。これらのマウスは、大うつ病を持つ少数の人々のグループで最初に特定された非常にまれな突然変異を抱えています。

CaronのグループはTph2KIマウスがさまざまな種類のストレスにどのように反応するかを研究しており、以前はセロトニン欠乏が特定の種類のストレスに対する感受性に影響を与えるが、他の種類のストレスには影響を及ぼさないことを示しています。

専門家は、この新しい知識が低レベルのセロトニンがどのように精神疾患の一因となるかを理解する上で意味があるかもしれないと信じています。

この研究では、主執筆者であるCaronのグループのポスドク研究者であるベンジャミンサックス博士が、心理社会的ストレスの一種である社会的敗北ストレスに対するこれらのマウスの反応をテストしました。

チームは、攻撃的な見知らぬマウスを1日7〜10日間毎日短時間飼育して、マウスにストレスを与えました。その後、科学者たちは、テストマウスが見知らぬマウスとの相互作用を避けるかどうか、うつ病のような行動かどうかを調べました。

正常なマウスがうつ病の兆候を示すには、1週間の社会的ストレスでは不十分でしたが、セロトニン欠乏マウスではそうでした。より長い期間のストレス曝露は、両方のグループでうつ病のような行動をもたらしました。

その後、研究者らは、ストレス暴露後のプロザックによる3週間の治療が、正常なマウスではうつ病のような症状を緩和したが、変異マウスでは軽減しなかったことを発見しました。

「プロザックおよびその他のSSRIは、セロトニンを再捕捉する細胞の能力をブロックすることで機能するため、そもそもセロトニンのレベルが異常に低い動物では、薬の効果が低くなるのは理にかなっています」

いくつかのケーススタディでは、外側手綱と呼ばれる脳領域をターゲットにすると治療抵抗性うつ病の緩和に役立つことが示唆されています。この領域は、そのニューロンが報酬がない場合にアクティブであるため、脳の「罰」領域として知られています。そして科学者たちは、過活動な側手綱がうつ病を引き起こす可能性があると考えています。

新しい研究では、Caronグループは、動物の特定のニューロンの活動を制御できるようにするデザイナードラッグと受容体で外側手綱を標的にしました。彼らは、外側手綱ニューロンを阻害すると、セロトニン欠乏マウスの社会的回避行動が逆転することを発見した。

研究者らが使用した薬物はヒトでの使用には適していないが、側索状核を標的とした薬物が動物のうつ病のような行動を緩和するために使用できるという発見は「重要な最初のステップ」だとサックスは述べた。

「次のステップは、比較的非侵襲的な方法でこの脳領域をオフにして、治療効果を高める方法を理解することです」とサックスは付け加えました。

潜在的な新しい治療法のもう1つの手がかりは、変異マウスと正常マウスの脳の生化学的比較から得られました。研究者達は、脳のシグナル伝達分子であるβ-カテニンがTph2KIマウスではなく正常なマウスで生成されている場所で、社会的ストレス要因が変化しているように見えることを発見しました。

他の証拠と合わせて、これらの新しい発見は、セロトニン欠乏がβ-カテニンを含み、回復力に関与しているかもしれない重要な分子経路をブロックするかもしれないことを示唆します。

「β-カテニンの上流と下流の両方が何であるかを特定できれば、この経路を活性化して回復力を促進する魅力的な薬物ターゲットを考え出すことができるかもしれません」とサックスは述べた。

出典：デューク大学/ EurekAlert