オピオイド薬は身体のオピオイドとは異なる受容体に作用します

新しい研究で、研究者たちは、製薬オピオイドがニューロン内の受容体に結合することによってそれらの効果を生み出すことを発見しました。これは、これらの薬物が体の天然の内因性オピオイドと同じ表面受容体にのみ作用するという以前の理論に反しています。

医学的に使用されたオピオイドと自然に作られたオピオイドの神経細胞との相互作用の違いは、中毒や他のオピオイド薬による悪影響につながらない鎮痛剤の開発を導くのに役立ちます。

「この画期的な研究は、私たちの脳が自然に作るオピオイドと誤用される可能性のある治療用オピオイドの重要な違いを明らかにしました」と国立薬物乱用研究所（NIDA）の所長であるNora D. Volkow、M.D.は述べた。

「この情報は、医学的に処方されたオピオイドの潜在的な有害作用をよりよく理解し、内因性システムを操作して、耐性、依存症、または依存症の不健康な副作用なしに最適な治療結果を達成する方法を理解するために採掘できます。」

天然に存在するオピオイドと医学的に使用されているオピオイドはどちらも、Gタンパク質共役受容体（GPCR）として知られる広範なタンパク質ファミリーのメンバーであるmu-オピオイド受容体に結合します。

GPCRの3次元構造の理解における最近の進歩により、科学者は、GPCRが活性化されると蛍光シグナルを生成する、ナノボディと呼ばれる新しいタイプの抗体バイオセンサーを開発することができました。これにより、科学者は化学物質が細胞内を移動し、刺激に反応するのを追跡できます。

このナノボディを使用して、科学者たちは最初に、自然に発生するオピオイドがニューロンの表面のミュー受容体に結合して活性化すると、受容体分子がエンドソームとして知られている内部の細胞に入ることを示しました。そこでは、μ受容体は数分間にわたって活性化されたままであり、それ自体が新しい発見でした。これは、オピオイド受容体が神経細胞の表面でのみ活性化されると以前は考えられていたためです。

細胞表面の受容体と相互作用するタンパク質は、さまざまな生物学的プロセスを制御し、治療的介入のターゲットを提供します。

しかし、製薬オピオイドに関して、科学者たちはさらに2つの発見をしました。まず、エンドソームで受容体の活性化をどの程度強く誘導するかについては、さまざまなオピオイド薬の間に大きな違いがあることを発見しました。

第二に、オピオイド薬は、ニューロンの本体のゴルジ体として知られている内部の細胞構造において、数十秒以内にナノボディの迅速なシグナル伝達を独自に誘導します。さらなる調査により、治療用オピオイドは、ニューロンの長く分岐した構造において、ゴルジ前哨基地として知られる関連構造のミューオピオイド受容体を一意的に活性化することも明らかになりました。

「モルヒネなどの薬物が、天然に存在するオピオイドが作用しない場所でオピオイド受容体を活性化することを知って驚いた」と研究の上級著者であるマーク・フォン・ザストロウ博士は述べた。

これらの発見に基づいて、科学者たちは、製薬オピオイドがミューオピオイド受容体の活性化とシグナル伝達の通常の時間と空間シーケンスを歪めると仮定します。

この歪みは、オピオイド薬の望ましくない副作用を説明するのに役立ち、依存症やこれらの薬にしばしば関連する他の副作用につながらない薬剤を開発するための新しい道を提案します。

「この新しいバイオセンサーは、オピオイドの細胞作用におけるこれまで未知のレベルの多様性と特異性に私たちの目を開きます」と研究の最初の著者であるミリアムストーバー博士は述べた。

出典：薬物乱用に関する国立研究所