調査はALSの薬剤のための新しい道を開くかもしれません

ノースカロライナ大学医学部（UNC）の研究者は、筋萎縮性側索硬化症（ALS）で重要であると考えられる有毒なタンパク質の塊の構造を突き止めました。これは、致命的な神経変性状態であるルーゲーリック病としても知られています。

研究者らによると、新しい研究の発見は、塊の形成を停止し、疾患の進行を食い止めるための薬を開発するための重要なステップになる可能性があるという。

ALSおよびその他の神経変性疾患の治療法は、主にその原因が不明であるため、長い間科学者を避けてきました。

「ヘルスケアにおける最大のパズルの1つは、神経変性疾患に対処する方法です。 UNCのマイケルフッカー生化学および生物物理学の著名な教授である主任研究著者であるニコライドコリアン博士は、次のように述べています。

「この研究は運動ニューロン死の起源を明らかにし、創薬にとって非常に重要である可能性があるため、大きな進歩です。」

ALSの患者は、運動ニューロンの喪失の結果として、段階的な麻痺と早期死に苦しみます。運動ニューロンは、運動、会話、嚥下、呼吸に不可欠です。

この研究は、SOD1と呼ばれるタンパク質の変動に関連するALS症例のサブセット（推定1〜2％）に焦点を当てています。ただし、SOD1遺伝子に変異がない患者でも、このタンパク質は毒性のある凝集塊を形成することが示されています。

研究者たちは、タンパク質が「三量体」として知られる一時的な3つの凝集塊を形成し、これらの凝集塊が実験室で成長した運動ニューロン様細胞を殺すことができることを発見しました。

「これは主要なステップです。ALS患者の運動ニューロンの死の背後にある毒性相互作用を正確に誰も知らなかったためです」と、研究の時点でドコリアンの研究室の大学院生であるエリザベスプロクター博士は述べました。論文の最初の著者。

「これらの三量体がどのように見えるかを知っているので、それらが形成するのを止めるか、損傷を与える前にそれらを隔離する薬を設計することができます」と彼女は言った。 「私たちは可能性に非常に興奮しています。」

1990年代初頭にタンパク質に影響を与える遺伝子変異がALSと関連づけられた後、研究者たちはSOD1に焦点を合わせました。しかし、ニューロンを殺す原因となる凝集タンパク質の正確な形態を特定することは困難であり、有毒であると考えられている凝集塊の多くは、形成するとすぐに崩壊し、研究が非常に困難になると研究者らは述べています。

マサチューセッツ工科大学の博士研究員に就任したプロクター氏は、「彼らを非常に有毒にする理由の一部は、彼らの不安定さだ」と語った。 「それらの不安定な性質は、彼らが影響を与えてはならない細胞の部分との反応性を高めます。」

これまで、研究者たちは、これらの一時的な塊がどのように見えるか、またはそれらが細胞にどのように影響するかを知りませんでした。

謎を解くために、研究チームは生細胞での計算モデリングと実験の組み合わせを使用しました。

プロクターは2年間かけてカスタムアルゴリズムを開発し、三量体の構造を決定しました。これは、ドコリャンが「傑出したツアーデフォース」と呼んでいる調査の1つの側面です。彼はそれを糸のボールの構造をマッピングするのと同じように説明しました。その最も外側の層のスニペットだけを取り、それからそれらがどのように合うかを理解しました。

構造が確立された後、チームはさらに数年かけて、実験室で成長した運動ニューロン様細胞に対する三量体の影響をテストする方法を開発しました。結果は明らかでした：研究者によると、三量体に強く結合したSOD1タンパク質は運動ニューロン様細胞に対して致死的でしたが、凝集していないSOD1タンパク質はそうではありませんでした。

研究者らは、三量体をまとめて「破壊」または形成を妨げる可能性のある薬物を見つけるために三量体をまとめる「接着剤」をさらに調査することを計画しています。

さらに、これらの調査結果は、アルツハイマー病やパーキンソン病などの他の神経変性疾患に光を当てるのに役立つ可能性があると研究者らは述べています。

「神経変性疾患の間には多くの類似点があります」とドコリアンは言いました。 「私たちがここで発見したことは、アルツハイマー病についてすでに知られていることを裏付けているようです。ここで何が起こっているかについてさらに理解できれば、他の神経変性疾患の原因を理解できるフレームワークを開く可能性があります。」

国立衛生研究所からの助成金によって資金提供されたこの研究は、 全米科学アカデミーの議事録.

出典：ノースカロライナ大学ヘルスケア