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マウスの研究は速効性抗うつ薬に向けて大きな一歩を踏み出しました

SSRIが特定の種類の神経細胞を標的とすることにより、その作用をどのように開始するかが初めての新しい研究で説明されました。先週ジャーナルで発表された調査結果ニューロンは、既存の抗うつ薬よりも安全であるだけでなく、より迅速に作用する新しい抗うつ薬への道を提供するかもしれません。

過去30年間、ProzacやZoloftのような錠剤（集合的に選択的セロトニン再取り込み阻害剤、またはSSRI）は、何百万もの人々にうつ病の重いマントを取り除く方法を提供してきました。

これらの薬は、脳が特定の感情を調節するのを助ける化学物質であるセロトニンへの神経細胞のアクセスを増やすように設計されました。それでも研究者たちは、薬物が誤った脳の化学的性質を調整するためにどのように機能するのか、またはどのようにしてそれらをよりよく機能させるのかを正確に知りません。

研究を主導したルシアンメドリハン博士は、既存のSSRIは数時間または数分以内に中程度の効果を生み出すことができますが、ほとんどの人はかなりの時間薬を服用するまで実際には気分がよくなりません。メドリハンは、神経科学者でノーベル賞を受賞したポールグリーンガード博士の研究員です。

臨床的うつ病の治療に関しては、行動の遅れが大きな欠点です。薬はまた、吐き気、めまい、体重増加、性的機能不全など、さまざまな不快な副作用を引き起こす可能性があります。

研究者は、SSRIの背後にある基本的な考え方は比較的単純であると言います。ニューロンがセロトニンを放出して別の細胞に信号を送ると、通常、過剰な量の神経伝達物質が再吸収され、2つの神経細胞が交わる空間にとどまることができなくなります。

薬物はこの掃討ステップを妨害し、本質的に信号を延長します。脳の本質的な複雑さのために、次に何が起こるかは、神経科学者が解読するのが困難です。

少なくとも1000種類のニューロンは、セロトニンの急増の影響を受ける可能性があり、すべてが同じように反応するわけではありません—
たとえば、トリガーされるものもあれば、落ち着くものもあります。

「これは、さまざまなニューロンにさまざまな組み合わせで14種類のセロトニン受容体が存在するためです」とGreengardの研究室の上級研究員であるYotam Sagi博士は述べた。細胞が神経伝達物質にどのように反応するかは、細胞が持つ受容体の特定のホッジポッジに依存します。

SagiとMedrihanは、SSRIがうつ病を抑制する最初の分子ステップを特定するために着手しました。彼らの検索を絞り込むために、彼らは歯状回と呼ばれる脳の領域と、コレシストキニン（CCK）発現ニューロンと呼ばれる特定の細胞群に磨きをかけ、SSRI誘発セロトニン変化の影響を受けたと疑っていました。

ナサニエルハインツとグリーンガードによってロックフェラーで開発された、翻訳リボソームアフィニティ精製と呼ばれる技術を使用して、SagiはCCK細胞に存在するセロトニン受容体を特定することができました。

「5-HT2Aと呼ばれる1つのタイプの受容体がSSRIの長期的な効果に重要であることを示すことができました」と彼は言います、「もう一方の5-HT1Bは効果の開始を仲介します。」

次に、Medrihanは一連の複雑な実験を設定して、生きているマウスのCCKニューロンを操作することによってSSRI応答を模倣できるかどうかを確認しました。

彼は、神経細胞を自由にオンまたはオフに切り替えられるようにする技術である化学遺伝学によってこれらの細胞の活動を抑制し、小さな電極のパネルをマウスの脳内に配置しました。次に、歯状回の他のニューロンの発火を監視しました。

「たった5年前には、この研究は実現不可能だったでしょう」と彼は含まれる方法について述べました。

結果は紛れもないものでした。マウスのCCKニューロンが抑制されると、SSRIへの応答を仲介する同じ神経経路が点灯しました。これらの細胞を標的とすることで、科学者たちは一見、薬物そのものなしで迅速化されたプロザックのような反応を再現したようです。

彼らはまた、マウスをプールに入れ、彼らの遊泳パターンを監視することによって行動実験を行いました。

CCKニューロンが一時的に沈黙した後、薬物を受けなかったこれらの動物の行動は、プロザック治療後に他のマウスで見られた行動と同様でした：彼らは長時間の熱意を持って泳いだ。

グリーンガードは、この研究はこの分野の重要な問題を解決するものであると語っています。「脳全体の多くの異なるタイプのシナプスが、神経伝達物質としてセロトニンを使用しています」と彼は言った。

「非常に重要な問題は、無数のニューロンのどこで抗うつ薬が薬理作用を起こすかを特定することでした。」

歯状回のCCKニューロンを興味のある部位として特定するこの調査結果は、SSRI抗うつ薬の作用に関する科学者の理解を促進し、「強力で選択的な新しいクラスの薬剤の開発も促進するはずです」とGreengard氏は述べています。

このような将来の治療法は、おそらく既存のSSRIよりも速く作用し、副作用も少なくなる可能性があります。