マウス研究はニューロンを移植して脳回路を再構築する
4つの機関（ハーバード大学、マサチューセッツ総合病院、ベスイスラエルディーコネスメディカルセンター（BIDMC）、ハーバードメディカルスクール（HMS））の共同研究者は、正常に機能する胚ニューロンを、発達段階で注意深く選択して、応答できないマウスの視床下部に移植しましたレプチン、代謝を調節し、体重を制御するホルモン。
これらの変異マウスは通常病的肥満になりますが、ニューロンの移植により欠陥のある脳回路が修復され、レプチンに反応して体重が大幅に減少しました。
視床下部の細胞レベルでの修復—空腹、代謝、体温、性や攻撃性などの基本的な行動などの現象を調節する脳の重要かつ複雑な領域—脊髄などの状態への新しい治療アプローチの可能性を示します脊髄損傷、自閉症、てんかん、ALS（ルーゲーリック病）、パーキンソン病、ハンチントン病と研究者達は述べた。
成人期に細胞レベルで大規模なニューロン置換が通常行われていることが知られている脳の領域は2つだけあります。いわゆる「神経発生」または新しいニューロンの誕生です。嗅球と海馬の部分領域です。ハーバード大学の幹細胞と再生生物学の教授であるジェフリー・マクリス医学博士は、「視床下部の神経発生が低レベルで進行しているという新たな証拠を伴って歯状回と呼んだ」と語った。
「両方の領域で成人期に追加されるニューロンは一般的に小さめで、特定のシグナル伝達に対するボリュームコントロールのように機能すると考えられています。ここでは、自然に神経発生を経験しない脳回路の高レベルシステムを再配線しました。これにより、実質的に正常な機能が回復しました。」
この論文に関する他の2人の著者は、ハーバード大学医学部長のJeffrey Flierと、ベスイスラエルのHMS病理学教授であるMatthew Andersonです。
2005年に、Flierは実験薬が視床下部に新しいニューロンを追加することに拍車をかけ、肥満の潜在的な治療法を提供したことを示す研究を発表しました。
しかし、この発見は驚くべきものでしたが、研究者たちは、新しい細胞が天然のニューロンのように機能するかどうか確信が持てませんでした。
マクリスの研究室は、神経変性または神経損傷のあるマウスの大脳皮質の回路に発生中のニューロンを移植するアプローチを開発していました。 2000年の研究で、研究者らは、成体マウスの大脳皮質における神経発生の誘導を実証しましたが、通常は発生しません。これらの実験と追跡実験は脳の回路を解剖学的に再構築しているように見えましたが、新しいニューロンの機能レベルは不確かなままでした。
詳細については、肥満の生物学の専門家であるFlierが、中枢神経系の開発と修復の専門家であるMacklisと、神経回路とマウスの神経疾患モデルの専門家であるAndersonとチームを組みました。
研究者たちは、脳がレプチンに応答する能力を欠いているマウスモデルを使用しました。チラシと彼の研究室は、視床下部によって媒介されるこのホルモンを長い間研究してきました。これらのマウスはレプチンのシグナル伝達が聞こえないため、危険なほど太りすぎになります。
以前の研究では、4つの主要なクラスのニューロンが、脳がレプチンシグナリングを処理できるようにすることが示唆されていました。研究者らは、複数のタイプの細胞および分子分析を使用して、正常な胚から変異マウスの視床下部への前駆細胞および非常に未成熟なニューロンの細胞発生および統合を移植および研究しました。
移植された細胞を視床下部の正確な領域に配置するために、彼らは高解像度超音波顕微鏡と呼ばれる手法を使用して、ギリシャ神話の機能が混在した動物のように、マックリスが「キメラ視床下部」と呼んだものを作成しました。
次に、研究者は、移植されたニューロンの詳細な電気生理学的分析と、受信者回路でのそれらの機能を、マーカーとして運ばれる蛍光クラゲタンパク質から緑色に輝くニューロンを利用して実施しました。
これらの新生ニューロンは、移植プロセスを生き延び、構造的、分子的、および電気生理学的に、レプチンシグナル伝達の中心となる4種類のニューロンに発達しました。新しいニューロンは、回路に機能的に統合され、レプチン、インスリン、およびグルコースに応答します。処理されたマウスは成熟しており、未処理の兄弟または複数の代替方法で処理された兄弟よりも約30％体重が少なかった。
次に、分子アッセイ、回路の詳細を視覚化するための電子顕微鏡法、および小さな電極を使用して特性を調査する技術であるパッチクランプ電気生理学を使用して、これらの新しいニューロンが脳の回路に配線された範囲を調査しました個々のニューロンとニューロンのペアの詳細。新しい細胞は蛍光タグで標識されているため、研究者はそれらを簡単に見つけることができました。
研究者たちは、新たに開発されたニューロンが通常のシナプスの接触を介して受信者のニューロンと通信し、脳が次に信号を送ることを発見しました。レプチン、インスリン、グルコースに反応して、これらのニューロンは脳のネットワークに効果的に参加し、損傷した回路を再配線しました。
「これらの胚性ニューロンは、人が考えているよりも低い精度で配線されていたことに注目するのは興味深いことです」とFlier氏は述べています。 「しかし、それは問題にならなかったようです。ある意味では、これらのニューロンは、レプチン信号をすぐに拾うことができたアンテナのようなものです。エネルギーバランスの観点からは、比較的少数の遺伝的に正常なニューロンが非常に効率的に回路を修復できることに驚かされます。」
「これらの胚細胞がネイティブの神経回路と統合するのに非常に効率的であるという発見は、私たちの研究室にとって特に興味深い他の神経および精神疾患に同様の技術を適用する可能性に非常に興奮しています」
研究者たちは、彼らの発見を、新しいニューロンが哺乳類の脳に欠陥のある複雑な回路を修正するために特別に統合できるというより広い概念の概念の証明と呼んでいます。
「私たちにとっての次のステップは、脳と脊髄の他の部分、ALSに関係するもの、および脊髄損傷を伴うものについて、同じ質問をすることです」とMacklis氏は語った。 「これらの場合、哺乳類の脳の回路を再構築できますか？できると思います。」
新しい研究がジャーナルに掲載されました 理科.
出典：ハーバード大学
