科学者はアルツハイマー病、パーキンソン病の戦いに役立つ特別な分子を見つける

ハーバード大学医学部の研究者は、人間の細胞が、アルツハイマー病やその他の神経変性疾患に関与している、誤って折りたたまれた外観の悪いタンパク質を取り除くのに役立つ分子を発見しました。

この研究は、神経変性疾患だけでなく、悪いタンパク質の蓄積に関連している他の病気を治療するための薬物の開発に広範囲の影響を与える可能性があります。

細胞は継続的にタンパク質を作成および破棄しています。このプロセスは、新しいタンパク質が作成される速度と損傷したタンパク質が破壊される速度との間の貴重なバランスに依存しています。

タンパク質の破壊はこの洗練されたシステムの一部であり、タンパク質はユビキチンと呼ばれる小さな分子でタグ付けされることによってゴミとしてマークされます。

ユビキチンはこれらのマークされたタンパク質に固定され、しばしば長い鎖を形成します。次に、細胞のタンパク質生ゴミ処理システムであるプロテアソームは、これらのユビキチン化されたタンパク質を認識し、分解します。

この細かく調整されたシステムが誤動作すると、損傷またはミスフォールドされたタンパク質が細胞内に蓄積し始め、有毒になる可能性があります。アルツハイマー病、パーキンソン病、クロイツフェルトヤコブを含む多くの病気が、この誤って折りたたまれたタンパク質の蓄積に関連しています。

ハーバード大学医学部の研究者である細胞生物学の教授であるダニエルフィンリーと細胞生物学の准教授であるランドールキングが率いる研究チームは、このシステムの機能不全の原因をより深く理解したいと考えていました。したがって、彼らはUsp14と呼ばれる酵素に磨きをかけました。

研究中に、科学者たちはUsp14が活性化されるとユビキチン鎖を分解することを発見しました。これにより、プロテアソームの細胞から悪いタンパク質を取り除く能力が低下します。これが起こると、細胞は古いタンパク質を取り除くよりも早く新しいタンパク質を作成し、外観が損なわれたタンパク質の蓄積につながります。

研究者たちは、プロテオソームが自由に仕事をすることを可能にする選択的阻害剤であるUsp14をブロックする分子を見つけることができるかどうかを調べました。

この選択的阻害剤を見つけるために、ポスドク研究員のビョンフンリーは、HMSの化学研究所および細胞生物学-ロングウッドスクリーニング施設の支援を得て、独自のスクリーニングプロセスを作成しました。

Leeは63,000の化合物をスクリーニングし、Usp14のみを阻害し、細胞に容易に浸潤できる分子を探しました。最強の候補は、彼らがIU1と名付けた小分子でした。

もう一人の博士研究員のミン・ジェリーと彼の同僚は、IU1をヒトとマウスの両方の細胞培養で働かせました。彼らは、IU1がUsp14を阻害すると同時に、プロテアソームが不良タンパク質をより迅速に取り除くことを可能にしたことを発見しました。したがって、IU1を細胞に追加すると、実際にプロテアソームの活性が高まりました。

科学者たちはまだIU1がどのように機能するかを解明しようとしていますが、分子がユビキチン鎖をトリミングするUsp14の能力を妨げているようです。

科学者が変形したタンパク質と人間の病気との関係についてさらに学ぶにつれて、プロテアソームへの関心が高まっています。その焦点の多くはプロテアソームの活動を遅くする方法に向けられてきたが、プロテアソームの活動を妨げるのではなく増強する薬には独特の利点があるかもしれないとフィンリーは言った。

「培養で増殖している典型的な細胞を取り、そのUsp14活性を殺した場合、細胞は繁殖し続けるでしょう」とフィンリーは語った。 「あなたがそのプロテアソーム活動を殺すならば、それはすぐに死にます。」

この研究は、神経変性疾患だけでなく、誤って折りたたまれたタンパク質の蓄積に関連している他の病気を治療するための薬剤の開発に広範囲の影響を与える可能性があるとキングは述べた。

出典：ハーバード医科大学