より良い抗精神病薬が地平線上にあるかもしれない

抗精神病薬は統合失調症、双極性障害、自閉症スペクトラム障害を持つ多くの人々を助けてきましたが、薬物はしばしば他の何十もの他の脳受容体との相互作用により重篤な副作用を伴います。

新しい研究では、ノースカロライナ大学（UNC）の医学部とカリフォルニア大学サンフランシスコ（UCSF）の研究者が、抗精神病薬に結合したドーパミン2受容体（DRD2）の最初の高解像度結晶構造を解決しました薬物リスペリドン、薬物開発者、精神科医、神経科学者のための待望のツールになります。

この発見により、科学者はDRD2を選択的に活性化できるようになり、体重増加、不安、めまい、激しい消化の問題、興奮、不随意の筋肉の動きなど、多くの深刻な抗精神病薬の副作用が潜在的に軽減されます。

「より優れた医薬品を作成したい場合、最初のステップは、D2受容体が薬物にしっかりと結合されている場合に、D2受容体が高解像度の詳細でどのように見えるかを確認することです」マイケルフッカーは、UNC医学部のタンパク質治療学およびトランスレーショナルプロテオミクスの著名な教授です。 「構造が整ったので、より良い治療を必要とする何百万もの人々に役立つと期待される新しい化合物を見つけるためにそれを探究しています。」

市場に出回っている薬の約30％は、細胞表面のGタンパク質共役受容体を活性化し、細胞内の化学信号をトリガーして治療効果を生み出します。

抗精神病薬の1つの効果は、統合失調症、双極性障害、および他の多くの精神疾患に関連する精神症状を緩和することです。

残念ながら、科学者は脳内のさまざまな種類の受容体の構造的な違いを理解していないため、ほとんどの薬物は1種類の受容体のみを標的とするように開発することはできません。代わりに、DRD2だけでなく、無数の他のドーパミン、セロトニン、ヒスタミン、およびアルファアドレナリン受容体とも相互作用し、深刻な副作用を引き起こします。

30年間、DRD2は広範囲にわたって研究されてきましたが、これまでのところ、研究者は化合物に結合したDRD2の高解像度構造に欠けていました。リスペリドンは、統合失調症、双極性障害、自閉症スペクトラム障害での使用が承認されている一般に処方されている抗精神病薬です。リスペリドンはまた、子供での使用が承認されている非常に数少ない「非定型」抗精神病薬の1つでもあります。

「この高解像度の構造を手に入れることで、より大きな治療作用とより少ない副作用のために重要な特定の方法でDRD2と相互作用する化合物の発見を期待しています」とロスは言いました。

研究者たちは伝統的にタンパク質の化学構造をX線結晶学と呼ばれる技術を使って研究してきました。彼らはさまざまな方法を使用して、タンパク質を密に詰まった結晶格子に凝縮させ、結晶にX線を照射し、最終的に得られた回折パターンからタンパク質の構造を計算します。

ただし、DRD2タンパク質を結晶化させながら薬物に結合させることは、受容体が小さくて壊れやすく、一般に化合物に結合するときに動きやすいことで悪名高いため、何十年もの間不可能でした。

技術的な課題を克服するために、研究チームは、DRD2をリスペリドンにしっかりと結合させながら結晶化させるために、数年にわたって一連の骨の折れる研究を実施しました。

彼らが高解像度の画像を入手すると、リスペリドンがまったく予期しない方法でDRD2に結合することがわかりました。 UCSFの研究者が行ったさらなる計算モデリングにより、リスペリドンの結合モードは予測不可能であることが示されました。彼らは、以前は目に見えなかった受容体のポケットを発見しました。これは、より選択的な薬物を作成するために標的にすることができます。

「ドーパミンD4受容体とDRD2などの同様の受容体の構造の違いを確認できたので、他の何十もの脳受容体と相互作用することなく、DRD2にのみ結合する化合物を作成する新しい方法を想像できます。」研究の共同著者であるダニエル・ワッカー博士は言った。 「これはまさに、より安全で効果的な治療法を作成するために必要な種類の情報です。」

新しい調査結果はジャーナルに掲載されています 自然.

出典：ノースカロライナ大学ヘルスケア