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マウスの研究は、なぜ暴飲がアルコール依存症につながることができるかを示しています

スタンフォード大学医学部の科学者によるマウスの研究によると、酵素の機能不全は、どんちゃん騒ぎの飲酒がアルコール依存症の可能性を増加させる理由かもしれません。

科学者たちは、酵素ALDH1a1がマウスで以前に知らなかった仕事を特定しました。発見は最終的に、アルコールを飲むという衝動を消す薬の開発を導くのに役立つかもしれないと、神経外科の助教授で研究の上級著者であるジュン・ディン博士は述べた。

アルコール依存症を治療するための既存の薬物療法は、さまざまな結果をもたらしました。たとえば、ジスルフィラム（Antabuse）や類似の物質は、アルコールを摂取すると、息切れ、吐き気、嘔吐、ズキズキする頭痛などの不快な副作用を誘発します。

「しかし、これらの薬は渇望を軽減するものではありません。それでも、飲酒に対する強い衝動を感じます」とディン氏は語った。

新しい研究では、理科研究者らは、マウスでALDH1a1活動をブロックすると、アルコールの消費量と嗜好度が、暴飲と同等のラウンドを数回経験したマウスで観察されるレベルと同等のレベルに上昇することを示しました。 ALDH1a1レベルを復元すると、この影響は元に戻りました。

Ding氏によると、以前の研究では、ALDH1a1の遺伝子の変異がアルコール依存症に関連していることが示されていますが、その理由は不明です。

新しい研究の重要な発見は、依存性行動に強く関与している特定の神経細胞において、ALDH1a1はGABAと呼ばれる重要な神経伝達物質の製造のためのこれまで知られていなかった生化学的組立ラインの不可欠な部分であることです。神経伝達物質は、神経細胞の受容体に結合し、それらの細胞のシグナル伝達活性を促進または阻害する化学物質です。

GABAは脳の主要な抑制性神経伝達物質です。 GABAはALDH1a1を含まない別の生化学的組立ラインを介してのみ哺乳類の脳で作られると以前は考えられていました。

GABAは脳全体に広く生産されていますが、ディンのグループによって特定された新しいGABA生産組立ラインは、依存症において強力な役割を果たすことが知られている神経細胞のグループでのみ観察されました。

脳のALDH1a1レベルを上げることにより、この代替の組立ラインを通じてGABA合成を増加させる可能性のある薬物は、危険なことなく過度のアルコール消費によってキルターから投げ出された神経回路のバランスを潜在的に回復できるため、新しい発見は潜在的に大きな臨床的意義があります。 Dingは、脳の他の場所でGABAレベルを上げると説明しました。

別の神経伝達物質であるドーパミンは、脳のいわゆる報酬回路を強化します。これは、コカイン、モルヒネ、アルコールの乱用から強迫的なギャンブルまで、あらゆる種類の中毒行動に関与しています。

報酬回路は、神経細胞と接続のネットワークであり、食事、睡眠、セックス、友人を作ることに対する報酬として楽しい感覚を提供することにより、個人の行動を導きます。この回路の主要なコンポーネントはドーパミンを燃料としています。

最近まで、神経科学者は、脳内の各タイプの神経細胞は1つの神経伝達物質しか放出できないと考えていました。しかし、出版された研究では自然 2012年には、ハーバード大学医学部の博士研究員であるDing氏とその同僚が、ドーパミン産生神経細胞がGABAを含む他の種類の神経伝達物質も製造および放出できることを示しました。これらの細胞はドーパミンとGABAの両方を生成するだけでなく、それらを同時に放出します。

「GABAがそこで何をしているのか疑問に思いました」とディン氏は語った。「なぜ1つの神経細胞に2つの神経伝達物質が必要なのですか？」

彼はまた別の質問をしました：「私たち全員は通常中毒になることなく無数の報酬をもたらす状況に遭遇します」と彼は言った。「私が論文を発表するたびに、ドーパミン産生神経細胞は狂ってしまいますが、中毒になることはありません。何故なの？"

ドーパミン産生細胞のGABAが中毒と関係があるかどうかを調べるために、ディンと彼の研究チームは、マウスの脳のドーパミン産生細胞のみを刺激しながら、従来の組立ラインを介してその産生をブロックすることにより、GABAの効果を調べようとしました。驚いたことに、これらの実証済みの方法では、これらの細胞のGABAレベルまたは近くの下流神経細胞に対する神経伝達物質の影響を減らすことができませんでした。

好奇心の強いディンは、生物学的システムがGABAを製造する他の方法があるかどうかを調べるために、文献検索を開始しました。彼は植物では、GABAは私たちの脳が使用している一般的な以前から知られているものとはまったく別の生化学的組立ラインを介して生産できることを学びました。

彼は、この代替のGABA製造経路の1つのステップが、アルコールの分解に関与していることでよく知られている酵素ファミリーのアルデヒド脱水素酵素によって行われることを発見しました。

Dingはまた、アルデヒドデヒドロゲナーゼが肝臓で発現されることだけでなく、飲酒のほとんどが代謝される脳だけでなく、Dingにとって、報酬回路に栄養を与えるドーパミン産生神経細胞と解剖学的に同じに見える脳の一部でも発現していることを発見しました。研究チームは、これらのドーパミン産生細胞で働いている特定の家族がALDH1a1であることを確認しました。

科学者たちは、高度な実験方法を使用して、マウスのALDH1a1活動を損なうと、ドーパミン産生神経細胞のGABAレベルが低下するのを観察しました。これは、通常のALDH1a1活動のマウスが高アルコール摂取を繰り返したときと同様に、過食症に相当します。

行動テストでは、ALDH1a1欠損マウスは、他の点では通常の「ビンジドリンカー」マウスと同じアルコール嗜好と摂取量の増加を示しました。これらの効果は、マウスのALDH1a1レベルを上げる操作によって逆転しました。

ディング氏は、ドーパミンとのGABAの同時放出、およびGABAの抑制特性が、日常の楽しい感覚によって私たちのほとんどがそれらを生み出す行動に夢中になる原因となるのではないかと考えていると述べました。

ALDH1aの変異は、報酬機構のこのブレーキを無効にすることにより、一部の人々をアルコール依存症にかかりやすくするかもしれないと彼は言った。

彼の研究室は現在、同じ分子メカニズムが他の形の中毒で働いているかどうかを調査しています。

出典：スタンフォード大学医学部