アルツハイマー病におけるコレステロールの役割に関する新しい研究のポイント
バンダービルト大学のチャールズサンダース博士、生化学教授、および同僚たちは最近、アミロイド前駆体タンパク質（APP）の一部の構造（アルツハイマー病の特徴であるアミロイドベータの源）を決定しました。
アミロイドベータは、ニューロンを殺すオリゴマーに凝集し、認知症と記憶喪失を引き起こします。アミロイドベータオリゴマーは、最終的には脳内にプラークを形成し、これはアルツハイマー病の特徴の1つであると研究者たちは述べています。
「アミロイドベータ産生を低下させるものはすべて、アルツハイマー病の予防またはおそらく治療に役立つはずです」とサンダース氏は述べた。
アミロイドベータ産生にはAPPタンパク質の2つの「カット」が必要であると彼は言った。酵素β-セクレターゼによる最初の切断はC99タンパク質を生成し、次にこれはγ-セクレターゼにより切断されてアミロイド-βを放出します。ヴァンダービルトの研究者たちは、核磁気共鳴と電子常磁性共鳴分光法を使用してC99の構造を決定しました。
研究者らは、タンパク質の「結合」ドメインと思われるものを発見したことに驚いたと述べた。
コレステロールがアルツハイマー病を促進するという以前に報告された証拠に基づいて、彼らはコレステロールが結合パートナーであるかもしれないと疑いました。
研究者たちは、C99がコレステロールに結合することを実証するために、サンダースがポスドクとして開発した「bicelles」と呼ばれるモデル膜システムを使用しました。
「コレステロールはどういうわけかアルツハイマー病を促進すると考えられてきましたが、そのメカニズムは明らかではありませんでした」とサンダースは言いました。 「APPとそのC99フラグメントに結合するコレステロールは、おそらくそれが病気をより起こりやすくする方法の1つです。」
サンダースと彼のチームは、コレステロールの結合がAPPを「脂質ラフト」と呼ばれる細胞膜の特別な領域に移動させることを提案し、「脂質ラフト」は「一緒にたむろするのが好きな分子のクリーク」を含むと彼は言った。
「APPの周りにコレステロールがないときは、それが膜のどの部分にあるかは気にしないと私たちは考えています」とサンダースは言いました。 「しかし、コレステロールに結合すると、それが脂質ラフトに追いやられ、そこでこれらの「悪い」セクレターゼはそれを切り取ってアミロイドベータを生成するのを待っています。」
調査結果はアミロイドベータ生産を減らす新しい戦略を示唆すると、彼は言った。
「コレステロールがAPPに結合するのをブロックする薬を開発できれば、タンパク質が脂質ラフトに移動するのを防ぐことができます」と彼は言った。 「代わりに、それはラフトになく、アミロイドベータを生成しない「良い」セクレターゼであるアルファセクレターゼによって切断されます。」
ベータセクレターゼまたはガンマセクレターゼを阻害してアミロイドベータ産生を制限する薬剤が開発され、テストされていますが、毒性のある副作用があると研究者らは述べています。
コレステロールのAPPへの結合を遮断する薬剤は、アミロイドベータレベルの低下、およびアルツハイマー病の予防または治療においてより効果的である可能性があると研究者らは結論付けています。
ソース：ヴァンダービルト大学医療センター
