マウス試験でアルツハイマー病の兆候が逆転

研究者は、アルツハイマー病のマウスの脳におけるアミロイド斑の形成を逆転させ、それによって動物の認知機能を改善しました。

クリーブランドクリニックラーナー研究所の調査員は、BACE1と呼ばれる酵素を徐々に使い果たすと、プラークが除去されることを発見しました。

に表示される研究 実験医学ジャーナル、この酵素を標的とする薬が人間のアルツハイマー病をうまく治療できることへの期待を高めます。げっ歯類モデルを使用した実験的治療の大部分は、糖尿病であろうと癌であろうとアルツハイマー病であろうと、ヒトでは機能しません。

研究者は、アルツハイマー病の最も初期の事象の1つは、ベータアミロイドペプチドの異常な蓄積であり、脳内に大きなアミロイドプラークを形成し、神経シナプスの機能を破壊する可能性があると説明しています。

β-セクレターゼとしても知られるBACE1は、アミロイド前駆体タンパク質（APP）を切断することにより、β-アミロイドペプチドの生成を助けます。そのため、BACE1を阻害する薬物は、アルツハイマー病の潜在的な治療法として開発されています。ただし、BACE1は多くの重要なプロセスを制御しているため、薬物には深刻な副作用がある可能性があります。

BACE1を完全に欠くマウスは、重度の神経発達障害を患っています。成人のBACE1を阻害しても害が少ないかどうかを調査するために、研究者のRiqiang Yan博士らは、年をとるにつれ、この酵素を徐々に失うマウスを生成しました。これらのマウスは正常に発育し、時間をかけて完全に健康を保つように見えました。

研究者たちは、これらのげっ歯類を、75日齢のときにアミロイド斑とアルツハイマー病を発症し始めるマウスと繁殖させました。結果として得られた子孫も、BACE1レベルが通常よりも約50％低くても、この年齢でプラークを形成しました。

しかし、驚くべきことに、マウスが加齢し続けてBACE1活性を失うと、プラークは消え始め、10か月の時点で、マウスの脳にプラークがまったくなくなりました。

「私たちの知る限り、これは、アルツハイマー病のマウスモデルのあらゆる研究において、アミロイド沈着のそのような劇的な逆転の最初の観察です」とYan氏は述べています。

BACE1活性の低下は、ベータアミロイドペプチドのレベルを低下させ、ミクログリア細胞の活性化や異常なニューロンプロセスの形成など、アルツハイマー病の他の特徴を覆しました。

BACE1の喪失は、アルツハイマー病のマウスの学習と記憶も改善しました。ただし、研究者がこれらの動物のニューロンの電気生理学的記録を作成したところ、BACE1の枯渇はシナプス機能を部分的にしか回復しないことがわかり、BACE1が最適なシナプス活動と認識に必要である可能性があることが示唆されました。

「私たちの研究は、成体におけるBACE1の連続的かつ増加した欠失の後に、形成されたアミロイド沈着が完全に逆転する可能性があるという遺伝的証拠を提供しています」とYan氏は述べた。

「私たちのデータは、BACE1阻害剤が望ましくない毒性なしにアルツハイマー病患者を治療する可能性があることを示しています。今後の研究では、BACE1の大幅な阻害から生じるシナプス障害を最小限に抑えて、アルツハイマー病患者の最大かつ最適な利益を達成するための戦略を開発する必要があります。」

ソース：ロックフェラー大学プレス/サイエンスデイリー