統合失調症の薬はどのように耐性の種をまく

研究では、ジャーナルでオンラインで報告されました 自然神経科学、科学者は、非定型抗精神病薬に対する治療抵抗性を引き起こす外部の遺伝的理由（後成的要因と呼ばれる）を調査しました。

抗精神病薬の使用は、統合失調症の標準的な治療です。 Mount Sinai School of Medicineの研究者は、統合失調症患者の30％が現在利用可能な治療法に反応しないと報告しています。

研究者は、時間の経過とともに、剖検で分析された統合失調症患者の脳の酵素が、抗精神病薬によって引き起こされた長期の化学変化を補い始め、その結果、薬の効力が低下することを発見しました。

「これらの結果は、統合失調症の治療に処方された薬物が慢性的に投与された場合に薬物耐性が引き起こされる可能性があることを示しているため、画期的なものです」と研究主任研究員のハビエルゴンザレスメゾ博士は述べた。

研究者たちは、HDAC2と呼ばれる酵素が抗精神病薬で慢性的に治療されたマウスの脳で高発現し、mGlu2と呼ばれる受容体の発現が低下し、精神病の症状が再発することを発見しました。同様の発見が統合失調症患者の死後脳で観察された。

それに応じて、研究チームは、HDACファミリー全体を阻害するスベロイルアニリドヒドロキサム酸（SAHA）と呼ばれる化学物質を投与しました。この治療により、クロザピンと呼ばれる抗精神病薬のmGlu2発現に対する有害な影響が防止され、マウスモデルにおける非定型抗精神病薬の治療効果も改善されました。

チームが実施した以前の研究では、抗精神病薬のクロザピンによる長期治療は、認知と知覚の鍵となる脳の領域であるマウスの前頭皮質におけるmGlu2発現の抑制を引き起こすことが示されました。

研究者らは、mGlu2に対するこのクロザピンの効果が抗精神病薬の治療効果を抑制する上で重要な役割を果たす可能性があると仮定しました。

「私たちは以前に、抗精神病薬の慢性的な投与が脳に生化学的変化を引き起こし、これらの薬の治療効果を制限する可能性があることを発見しました」とゴンザレス・メゾ氏は述べた。「私たちはこの生化学的変化の原因となる分子メカニズムを特定し、抗精神病薬の治療効果を高める新薬の新しいターゲットとしてそれを探究したかったのです。」

研究の筆頭著者であるシナイ山のポスドク研究員である栗田光正博士は、「非定型抗精神病薬が統合失調症患者の前頭皮質でHDAC2の増加を引き起こし、その結果、プレゼンスを低下させることがわかりました。 mGlu2の影響により、これらの薬剤の有効性が制限されます。」

これらの発見の結果として、ゴンザレスメソのチームは現在、抗精神病薬の補助的治療としてHDAC2を特異的に阻害する化合物を開発しています。

出典：マウントシナイ病院/シナイ山医学部