マウス研究で、プラークはアルツハイマーのほぼ完全に消滅した
研究者によると、化合物はアミロイドベータまたはAベータペプチドです。ペプチドはタンパク質ですが、長さが短くなっています。
Aベータペプチドが脳に過剰に蓄積すると、アルツハイマー病の特徴であるプラークを形成する可能性があります。
「これらのマウスは、最も攻撃的な形態のアルツハイマー病のモデルであり、Aベータペプチドを最も多く産生します。この90％の減少は、これまでに動物モデルを薬物または遺伝子操作で処理することによって報告されたAベータレベルの最大の低下です」とオハイオ州の分子および細胞生化学の准教授であるSung Ok Yoon博士は述べています。大学および研究の筆頭著者。
研究によると、Aベータペプチドを減らすための鍵は、jnk3と呼ばれる酵素の排除でした。
この酵素は、Aベータペプチドを生成するタンパク質を刺激します。これは、jnk3活性が高い場合、Aベータペプチドの生成が増加し、プラークへの蓄積と形成の機会が増えることを示唆しています。
Jnk3は、標的タンパク質を修飾し、タンパク質の特性を変化させる酵素です。 Aベータペプチドを生成するアミロイド前駆体タンパク質（APP）は、アルツハイマー病の脳で修飾されることが既に知られています。 Yoonと彼女の同僚はまた、jnk3がAPPを変更し、それがA-ベータペプチド産生の刺激につながることを発見しました。
アルツハイマー病は500万人以上のアメリカ人に影響を与えますが、その原因は不明のままです。科学者は、プラークに存在するA-ベータペプチドがアルツハイマー病を引き起こすのか、または疾患の結果として形成するのかをまだ決定していませんが、プラークは進行性の認知機能低下に関連しています。
この研究では、Yoonと彼女の同僚は、早期発症型アルツハイマー病患者で発見された変異を持つマウスからjnk3を遺伝的に削除しました。
6か月で、A-ベータペプチドの生産は90％減少し、これらのマウスでは12か月で70％の減少が見られました。
研究者たちは、jnk3を排除することでAベータペプチドが劇的に低下することを発見したとき、マウスの12か月後の認知機能への影響も調査しました。
彼らは、認知機能が大幅に改善し、正常の80％に達したが、疾患モデルマウスの認知機能は正常の40％であることを発見しました。
アルツハイマー病のマウスの脳細胞またはニューロンの数もjnk3を削除することで増加し、正常なマウスの値の86％に達しましたが、アルツハイマー病のモデルマウスではニューロンの数はわずか74％でした。
科学者はまた、jnk3が削除されたときにマウスの脳におけるRNA発現のパターンが変更されたかどうかを調べた。このパターンは、細胞が期待通りに動作しているかどうかを科学者に伝え、結果は非常に驚いたと研究者たちは説明した。新しいタンパク質の生成または合成に必要な遺伝子の発現は、通常のマウスの脳と比較して、アルツハイマー病のモデルの脳では大幅に減少しました。
「多くのニューロンがタンパク質産生を止めていました。そして、jnk3を削除したとき、ニューロンの全体的なタンパク質生産は通常のレベルに非常に近くなりました」とYoonは言いました。
研究チームによると、ニューロン培養での実験では、AベータペプチドがAMPキナーゼ（AMPK）と呼ばれる別の酵素を活性化することにより、新しいタンパク質の生産を停止することも示されました。 AMPKは通常、食事の直前など、細胞の栄養素が不足すると活性化されます。そのため、AMPKは、2型糖尿病などの、代謝のためのブドウ糖や脂肪の体内使用に関連する疾患の一般的な標的であると研究者は説明しました。
研究者たちは、活性化すると、AMPKは最終的にmTOR経路と呼ばれる一連の化学反応を抑制し、さまざまな種類の細胞における新しいタンパク質合成を制御することを観察しました。この現象は、すべての単一細胞に存在するタンパク質合成機械である小胞体（ER）でストレス応答を引き起こします。
「興味深いのは、ERストレスが誘発されると、jnk3を活性化する可能性があることがすでに公開されていることです」とYoon氏は述べています。
そのため、研究者と彼女の同僚は、彼らの仮説を説明するモデルを提案するようになりました。 ERストレスによるjnk3の継続的な活性化により有害なサイクルが始まり、このサイクルは時間とともに強くなると、まだ同定されていない生理学的問題がjnk3活性を増加させ、APPからのAベータペプチドの初期生成につながると説明しました。
これらのペプチドは、mTOR経路による新しいタンパク質の生産をブロックするAMPK酵素を刺激します。タンパク質産生の低下は小胞体ストレスにつながり、これによりjnk3活動が増加します。当初と同様に、jnk3アクティビティの増加は、より多くのA-ベータの生産につながり、サイクルに「より多くのプッシュ」を追加すると、ユンは説明しました。
「それで、ぐるぐる回って、ぐるぐる回って、ますます強くなります。これらの結果は、jnk3がサイクルを永続させる鍵であることを示唆しています。
仮説を検証するために、研究者らは生きたマウス脳組織を、mTOR経路を遮断する1つの薬物またはERストレスを誘発する別の薬物で処理しました。どちらの治療法も、9時間以内にA-ベータペプチド産生を劇的に増加させましたが、jnk3が存在する場合にのみ、彼女は言いました。人間のデータを調べたところ、研究者はアルツハイマー病の脳組織が小胞体ストレスの顕著な上昇を示していることを観察しました。
行方不明のリンクは残っていますが、そもそもストレスを生み出す病的状態です-ユン氏は、A-ベータペプチドが新しいタンパク質の生産をブロックするというデモンストレーションは、アルツハイマー病の治療についての新しい考え方を明らかにしました。
「タンパク質合成がアルツハイマー病の影響を大きく受けることがわかったという事実は、この共通の影響を受けるタンパク質産生を共有する他の慢性進行性疾患のためにすでに開発されているさまざまな薬剤を試す機会を開く」とYoonは述べた。
Yoonはまた、低分子jnk3阻害剤がアルツハイマー病のマウスの認知機能を改善する可能性があるかどうかをテストすることを望んでいます。
研究はジャーナルに掲載されています ニューロン.
出典：オハイオ州立大学
