うつ病のマウスは研究者を助ける
ペンシルベニア州立大学の科学者たちは、薬剤耐性型のうつ病患者と同様の行動、ホルモン、神経化学的特性を示すマウスを遺伝的に作成しました。
遺伝子に欠陥があるマウスは、うつ病の特定の形態のためのより効果的な薬物を開発するための取り組みにおいて、新しいモデル生物として有用であると期待されています。ペン州立大学の生物学教授であるベルンハルト・ラッシャーが率いる研究は、ジャーナルに掲載されます 生物学的精神医学.
「マウスはうつ病かどうかを判断できません。そのため、私たちが開発したいくつかの新しいテストを含む、さまざまな種類のテストを使用して、うつ病のタイプの行動とホルモンの変化、または表現型を測定しました。人間では、いくつかの抗うつ薬にはよく反応しません」とLuscherは言いました。
「これらの指標には、斬新な環境や嫌悪感のある環境の探索の減少、非常にストレスの多い状況からの脱出の失敗、および淡水よりも甘いものへの好みの減少などの快楽を求める行動の減少が含まれます。」
うつ病のマウスの遺伝的欠陥は、神経伝達物質γ-アミノ酪酸への反応を制御するGABA-A受容体と呼ばれる脳内のタンパク質の機能を妨害します。 GABA-A受容体を活性化する現在利用可能な薬物は抗うつ薬として効果がないため、これらの受容体の機能低下は不安障害に関与していることが知られていますが、うつ病には関与していません。
「私たちはこの論文で、この長期にわたる信念には欠陥があることを示しました」とLuscher氏は語った。 」
私たちの研究は、GABA-A受容体が、実際、うつ病では適切に機能していない脳回路の重要な部分であることを示しています。」
Luscherの研究室にある遺伝的に欠陥のあるGABA-A受容体欠損マウスは、不安症の研究に適したモデル生物であることが以前から示されていました。
「うつ病の治療を受けている人の約70％は、人生のある時点で不安症の治療も受けています。抗うつ薬として人々に使用されている薬は、うつ病を軽減するだけでなく、不安を軽減する働きもあります」とLuscher氏は述べています。
「これらの事実は、脳の欠陥のあるメカニズムが不安とうつ病の両方で類似していることを示唆しています。」
Luscherの新しい研究の興味深い結果の1つは、一部の抗うつ薬がGABA-A受容体欠損マウスのうつ病の行動およびホルモン症状を完全に逆転させ、その行動を正常な「野生型」マウスのレベルにすることです。同時に、正常なマウスは薬物に対してほとんど反応しませんでした。
「この結果は、うつ病を模倣したマウスモデルに期待されます。なぜなら、普通の人は抗うつ薬を服用しても何も得られないように思われるからです」とLuscher氏は説明しました。これらの実験は、この遺伝的に欠陥のあるマウスの系統が、人間のうつ病を理解するのに役立つ可能性がある実験室研究のための有用な動物モデルであることを示しています。
人間のうつ病に関する知識の大きなギャップの1つは、一部の抗うつ薬がうつ病患者の約30％を助けられない理由を科学者が知らないことです。医師は特定の患者のために働く可能性が最も高い薬を知る方法がないため、効果のある薬を見つけるために次々と試してみます。この問題は、薬物が測定可能な利益を示すまでに数週間かかる可能性があるという事実によってさらに悪化します。
Luscherのチームは2種類の抗うつ薬をマウスでテストし、一方の薬が不安症状を軽減したが、うつ病は軽減しなかったのに対し、もう一方の薬剤は不安症状とうつ症状の両方を軽減したことを発見しました。
「うつ病に関連する行動を正常化しなかったのは、神経伝達物質セロトニンに作用するフルオキセチン（プロザックの総称）です」とルッシャー氏は述べた。マウスのうつ病と不安症状の両方を軽減する薬はデシプラミンで、これは異なる神経伝達物質であるノルアドレナリンに作用します。これらの結果は興味深いものです。なぜなら、プロザックにうまく反応しないうつ病患者の大規模なグループがあるからです。
「メランコリー型うつ病と呼ばれる種類のうつ病を持つ人間の患者では、フルオキセチン/プロザックは抗うつ薬としては機能しませんが、デシプラミンは機能します。これらのマウスは、プロザックに反応しない患者に少し似ています」とLuscher氏は語った。
プロザックに反応しない患者では、コルチゾールというホルモンの血清レベルが上昇しています。これはマウスではコルチコステロンと呼ばれます。 「私たちのマウスはまた、プロザックに反応しない患者に類似した異常なコルチコステロンレベルを示しました」とLuscherは言いました。
「人では、コルチゾールレベルはデシプラミンなどの薬物によって修正されるため、マウスでのレベルです。デシプラミンはマウスのコルチコステロンレベルを修正しますが、フルオキセチンは修正しません。」
プロザックに反応しない患者では、コルチゾールというホルモンの血清レベルが上昇しています。これはマウスではコルチコステロンと呼ばれます。 「私たちのマウスはまた、プロザックに反応しない患者に類似した異常なコルチコステロンレベルを示しました」とLuscherは言いました。
「人では、コルチゾールレベルはデシプラミンなどの薬物によって修正されるため、マウスでのレベルです。デシプラミンはマウスのコルチコステロンレベルを修正しますが、フルオキセチンは修正しません。」
「私たちが今探求したい多くのことの1つは、行動的には正常であるがストレスホルモンのレベルが上昇しているGABA-A受容体欠損マウスのわずかに異なる系統が、追加の過剰を経験した場合、うつ病を発症するリスクがあるかどうかです。ストレス」とルッシャーは語った。
「また、これらのマウスで何が生化学的に起こるかをより詳細に理解したい—ゲノム全体のどの遺伝子がこの1つの遺伝子の欠陥によって影響を受け、結果としてうつ病のような脳の状態が理解できるかを知りたい。」
ソース：ペン州立大学
