マウスの研究でパーキンソン病の薬物誘発性ジスキネジアの背後にあるメカニズムが明らかに

スクリプス研究所が主導する新しいマウスの研究により、ジスキネジアの主要な原因が発見された可能性があります。これは、パーキンソン病の治療に使用されるドーパミン補充薬によって引き起こされることが多い衰弱性運動障害です。

ドーパミン補充療法は、最初はパーキンソン病の症状を大幅に改善しますが、最終的には治療が制御不能でぎくしゃくした体の動きに変わります。これまでのところ、この状態の背後にあるメカニズムはほとんど謎のままです。

この研究は、この状態の根底にあるのが、RasGRP1（Ras-グアニンヌクレオチド放出因子1）と呼ばれるタンパク質の意図しないブーストであることを示しています。 RasGRP1のこのブーストは、LIDまたはL-DOPA誘発性ジスキネジアとして知られる異常な不随意運動につながる一連の効果を生み出すと、共同主執筆者のSrinivasa Subramaniam博士は、フロリダ州スクリップスリサーチの神経科学の准教授は述べています。

有望なことに、チームはドーパミン欠乏マウスや他の動物モデルで、ドーパミン補充中に脳内のRasGRP1の産生を阻害すると、ドーパミン療法の有用な効果を失うことなく不随意運動を減少させることがわかりました。

ジャーナルで発表された調査結果 科学の進歩、ドーパミン補充療法の維持を可能にしつつ、パーキンソン病のジスキネジアを緩和するための新しい道を提供します。

サブラマニアムの研究チームは、運動の根底にある脳の細胞シグナル伝達、およびそれがハンチントン病やパーキンソン病などの脳疾患によってどのように影響を受けるかに長い間関心を持っていました。

「パーキンソン病の患者は、治療によって誘発されたジスキネジアを彼らの病気の最も衰弱させる特徴の1つと説明しています」とSubramaniamは言います。「これらの研究は、ドーパミン置換の前にRasGRP1シグナル伝達をダウンレギュレートできれば、彼らの生活の質を大幅に改善する機会があることを示しています。」

共同執筆者は、サブラマニアムに加えて、カンパニア大学ルイジヴァンヴィテッリ（カゼルタ、イタリア）のアレッサンドロウシエッロ（PhD）、および行動神経科学研究所（イタリア、ナポリ、セインジェバイオテクノロジーアヴァンツァーテ）です。

ドーパミンは、神経伝達物質であり、運動、学習、記憶、動機、および感情において重要な役割を果たすホルモンです。パーキンソン病は、黒質と呼ばれる脳の領域のドーパミン産生ニューロンが機能しなくなったり、死んだりしたときに発症します。

この脳の領域は、運動の開始と報酬の両方に関連しているため、その障害は、こわばり、バランスの問題、歩行困難、振戦、うつ病、記憶の問題など、さまざまな症状を引き起こします。

医師はパーキンソン病をレボドパなどのドーパミン補充薬で治療します。脳はレボドパをドーパミンに変換し、適切な用量でこれが症状の解消につながります。しかし、用量と期間が増えるにつれて、ジスキネジアと呼ばれる副作用が発生する可能性があります。 10年後、パーキンソン病患者の約95％がある程度の不随意運動障害を経験するだろうとSubramaniamは言います。

その発展の理由は科学者を避けてきました。 Subramaniamのチームは過去10年間問題を調査しており、最終的にRasGRP1シグナル伝達が主な犯人であるという発見に彼らを導きました。

「パーキンソン病のLIDまたはL-DOPA誘発性ジスキネジアを止めるための新しい治療標的が緊急に必要です」とSubramaniam氏は述べています。 「現在利用可能な治療法はうまく機能せず、さらに多くの望ましくない副作用があります。これは、パーキンソン病患者のより良い選択肢に向けた重要な一歩であると信じています。」

次に、研究者たちは、線条体におけるRasGRP1の発現を選択的に減少させ、体の他の領域での発現に影響を与えない最善のルートを発見することを望んでいます。

「良いニュースは、マウスではRasGRP1の完全な欠如は致命的ではないということです。したがって、RasGRP1を薬物で、または遺伝子治療でさえ遮断しても、大きな副作用はほとんどないか、まったくない可能性があると考えています」

ソース：スクリップス研究所