マウスモデルはパーキンソン病に使用される薬物の副作用を説明します

パーキンソン病の最も効果的な治療法は、L-ドーパまたはレボドパと呼ばれる薬物の長期使用です。残念ながら、薬の一般的な副作用は運動障害と呼ばれる運動の問題です。多くの場合、この副作用はパーキンソン病自体と同じくらい衰弱させます。

新しい研究で、L-DOPA（レボドパ）の長期使用がジスキネジアを引き起こす理由を発見しました。

コロンビア大学医療センター（CUMC）の研究チームは、パーキンソン病のマウスモデルでニューロンを操作する新しい方法を使用して、特定の神経細胞（線条体黒質）が抑制性神経伝達物質であるGABAに反応しなくなるとジスキネジアが発生することを発見しました。

専門家は、この発見は、これらのニューロンの活動を調節して、この無効化する副作用を防止または遅延させることが可能である可能性があることを示唆していると信じています。

調査結果を説明する論文が最近、ジャーナルのオンライン版に掲載されました ニューロン.

パーキンソン病は進行性の神経変性疾患です。脳細胞は脳のさまざまな部分、特に黒質と呼ばれる領域で死にます。

ドーパミンと呼ばれる神経伝達物質が形成されるのは黒質にあります—神経細胞が正常に機能するのを助ける物質です。ドーパミンが不十分または不足している場合、ニューロンは異常に発火し、運動を制御する能力を損ないます。

「パーキンソン病は治癒しませんが、L-DOPAで治療できます。L-DOPAは脳内でドーパミンに変換されます」と研究リーダーのデイビッドL.スルザー博士は述べています。

「しかし、L-DOPAを服用すると患者は正常に動くのに役立ちますが、多くの人では、最終的には制御されない過度の動きを引き起こします。」パーキンソン病は、米国で約100万人、全世界で最大1,000万人に影響を与えると推定されています。

パーキンソン病のジスキネジアの原因に関するほとんどの研究は、脳内に残るドーパミン受容体に焦点を当てており、これは時間の経過とともにL-DOPA療法に過剰反応するようになります。ただし、CUMCチームは、大脳基底核のニューロンがドーパミンのない状態で運動を調節する方法を調べることにしました。

「ドーパミンニューロンは大脳基底核を調節します」とSulzer博士の研究室の博士研究員である著者のAnders Borgkvist博士は説明しました。 「そしてその回路はパーキンソン病の患者でまだ動いているので、回路の他の部分がこの病気で異常に振る舞うことが長い間疑われていました。」

しかし、科学者たちは、ドーパミンが利用できなくなったときに何が起こっていたかを評価するために、大脳基底核の選択的な部分を刺激する方法に欠けていました。 CUMCチームは、遺伝的に光に感作されたニューロンを制御するために光を使用する手法である光遺伝学の新しい形態を採用し、長期ドーパミン喪失後に、線条体黒質ニューロンが神経伝達物質GABA（ガンマ-アミノ酪酸）。この効果は、短期間のドーパミン喪失では見られませんでした。

「線条体黒質ニューロンが正常に機能している場合、それらは大脳基底核のブレーキとして機能し、実質的に不要な動きを遮断します」とスルザー博士は述べた。

「しかし、パーキンソン病のようにドーパミンが失われると、線条体ニューロンは相殺しようとし、最終的にはGABAへの反応性を失います。私たちの仮説は、L-DOPAがシステムに追加されると、不要な動きをフィルタリングしたりオフにしたりできなくなるというものです。」

「私たちの調査結果は、GABAおよびGABA受容体が線条体黒質ニューロンにまだ存在していることを示唆しています」とBorgkvist博士は述べた。

「それで問題は、なぜ機能しないのですか？私たち、または別のラボが最終的に答えを見つけると思います。いずれの場合でも、この欠陥は修正可能であり、ジスキネジアを予防または少なくとも遅らせて、患者がL-DOPAを使い続けることができることを意味します。」

「患者はパーキンソン病の初期段階ではジスキネジアを発症しませんが、数年後に発症します」とスタンリー・ファーン医師は述べた。

「これらの患者がL-DOPA療法の開始を遅らせたい主な理由は、可能な限りこれらのジスキネジアを避けるためです。これらの新しい発見は、ジスキネジアを治療または予防するための可能な方法を開きます。そのような治療法が見つかった場合、患者はおそらく早期治療を受け、生活の質をより早く改善しようとするでしょう。」

研究者はまた、線条体黒質ニューロンに加えて、パーキンソン関連のジスキネジアの一因となる他のメカニズムが発見されると信じています。

出典：コロンビア大学医療センター