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細胞発見は認知症との闘いを助けることができた

科学者は、認知症と運動ニューロン疾患の細胞レベルで発生する以前に発見されていない変化を特定しました。英国キングズカレッジロンドンのクリスミラー教授と彼のチームは、体細胞の重要な部分が相互作用することを可能にする分子「足場」を調査しました。

彼らは、ミトコンドリアおよび小胞体（ER）と呼ばれるこの構造に関与する細胞成分を調べました。ミトコンドリアは細胞にエネルギーを生成し、ERはタンパク質を作り、細胞シグナル伝達のためにカルシウムを貯蔵します。それらは一緒に、多くの細胞機能を促進する緊密な構造的リンクを形成します。

ミトコンドリアは、神経細胞内の重要なシグナル伝達分子であるカルシウムをERから受け取り、エネルギーを作ります。しかし、カルシウムが多すぎると損傷を与えるため、カルシウムの流れは非常に注意深く制御する必要があります。

ミトコンドリアと小胞体はしばしばタンパク質によって物理的に接続されており、ミトコンドリアと小胞体の間のカルシウムシグナル伝達がうまくいかない場合、前頭側頭型認知症、認知症の2番目に多い形態、および筋萎縮性側索硬化症（運動ニューロンの形態）などの神経変性疾患を引き起こす可能性があります疾患）。しかし、ミトコンドリアと小胞体がリンクする正確な方法は、これまで不明でした。

研究室のテストでは、VAPBと呼ばれるERタンパク質がPTPIP51と呼ばれるミトコンドリアのタンパク質に結合して、リンクの「足場」を作ることが示されました。タンパク質VAPBとPTPIP51のレベルが増加すると、ミトコンドリアとERはさらに強固な結合を形成するとチームは言います。

マウス細胞のテストで、チームはTPD-43と呼ばれるタンパク質のレベルが高くなると、ERとミトコンドリアの間の足場がゆるむことを発見しました。これは、TDP-43の蓄積が前頭側頭型認知症と筋萎縮性側索硬化症で一般的に見られるという以前の調査結果と一致します。

げっ歯類の検査で病気のプロセスを開始することもできます。さらに、これらの疾患におけるTDP-43の重要性は、TDP-43遺伝子の変異が一部の患者の状態の原因であることを示す研究によって強調されています。

「分子レベルでは、認知症や運動ニューロン疾患では多くのプロセスがうまくいかず、私たちが直面している問題の1つは、これらの異なるプロセスを結ぶ共通の経路があるかどうかです」とMiller教授は言います。

「私たちの研究は、細胞内のミトコンドリアとERの間のこの「足場」を緩めることが、認知症や運動ニューロン疾患などの神経変性疾患の重要なプロセスである可能性があることを示唆しています。」

具体的には、過剰なTDP-43がカルシウムシグナル伝達経路の破壊を介してERミトコンドリアの足場に損傷を与えるようです。

チームは、TDP-43とER-ミトコンドリアリンクを調節するVAPB / PTPIP51の相互作用に関する彼らの新しい発見が「これらの壊滅的な疾患の新しい治療法を開発するための潜在的な新しいターゲットを提供する」のに役立つことを期待しています。彼らのレポートはジャーナルに掲載されています 自然コミュニケーション.

アルツハイマー病およびER-ミトコンドリアリンクの個別の詳細な研究は、ニューヨーク州ニューヨークのコロンビア大学医療センターのチームによって実施されました。彼らは、「ERミトコンドリア通信の変化がアルツハイマー病の病因。」

彼らは、コレステロール値やグルコース値の上昇など、アルツハイマー病の患者に見られる変化の多くや、細胞膜の変化は、「ERとミトコンドリアのつながりに関連する機能そのものである」と付け加えています。

これらの変化はアルツハイマー病患者に日常的に見られます。したがって、ERミトコンドリア通信は、「アルツハイマー病の病因においてこれまで認識されていなかった重要な役割を果たす可能性があり、この壊滅的な疾患をよりよく理解するのに役立ち、新しい治療戦略の潜在的な標的を抱く可能性があります。」

家族性アルツハイマー病について、さらなる研究が行われました。これは、より重症になる傾向があり、早期に発症する（65歳未満）まれな状態です。これらの患者の間でも、ER /ミトコンドリア相互作用の障害があるようです。これは、脳の小脳領域における運動協調の問題の原因であると思われます。

他の研究では、ミトコンドリアと小胞体の間のカルシウムシグナル伝達も、変性神経系疾患であるパーキンソン病ではうまくいかないことが発見されました。 α-シヌクレインと呼ばれる「ローグ」タンパク質が原因である可能性があります。

ヒトとマウスの細胞サンプルと脳組織のミトコンドリア/ ERリンクで見られ、影響を受けた神経細胞を詰まらせるレビー小体として知られている粘着性の塊を形成することがわかりました。

「我々の結果は、α-シヌクレインの私たちの理解とα-シヌクレインの異常な蓄積を特徴とする神経変性疾患の治療の両方に大きな影響を与えると信じています」と彼らは書いている。

「これはこれらの本質的なつながりを維持する薬を開発するための全く新しい道を開くでしょう。」

参考文献

Stoica、R。ら。 ER-ミトコンドリア関連はVAPB-PTPIP51相互作用によって規制され、ALS / FTP関連のTDP-43によって破壊されます。 自然コミュニケーション、2014年6月3日doi：10.1038 / ncomms4996

Area-Gomez、E. et al。アルツハイマー病におけるミトコンドリア関連ER膜のアップレギュレートされた機能。 EMBOジャーナル、2012年11月5日、doi：10.1038 / emboj.2012.202。

Guardia-Laguarta、C。et al。 α-シヌクレインはミトコンドリア関連のER膜に局在しています。 神経科学のジャーナル。 2014年1月1日doi：10.1523 / JNEUROSCI.2507-13.2014。