マウス研究はうつ病治療の新しいターゲットを特定します
研究はマウスで行われましたが、この新しい経路に関与する脳回路はげっ歯類と人間の間でほとんど同じであり、調査結果がうつ病やその他の疾患の新しい治療法を指す可能性が高まると研究者らは述べています。
アメリカ人の6人に1人は生涯でうつ病を患う可能性が高いですが、現在の薬物療法は不十分であるか、最終的には患者の50％で機能を停止するかのいずれかです、Robert Malenka、MD、PhD、およびNancy Friend Pritzker教授精神医学と行動科学。
「これは、鬱病のための現在のすべての薬物療法が同じメカニズムを介して機能するためかもしれない」と彼は言った。 「それらは、脳内のいくつかの神経細胞が互いに信号を送るために使用する2つの小さな分子のいずれかのレベルを増加させます。より良い治療を受けるためには、うつ病の症状の根底にある脳の生物学をより詳細に理解する必要があります。」
マレンカは、新しい研究の上級著者であり、 自然は、食欲に影響を与えることが知られているホルモンが、動物にストレスがかかると、脳が喜びを感じる能力をどのようにオフにするかを示しています。
ホルモンであるメラノコルチンは脳の報酬回路に信号を送ります。脳の報酬回路は、動物を食物、性別、暖かさなどの資源、行動、環境に導き、生存の見込みを高めます。
うつ病の具体的な原因はよくわかっていない、と研究者らは述べた。うつ病の臨床検査はありません—診断は主に患者の無気力、失望、絶望、食欲と睡眠の障害に関する報告に基づいていますが、主な症状は無気力症（ブルースとも呼ばれます）です。
しかし、マレンカによれば、うつ病と闘うための新しい化合物の探索では、薬物開発者は通常、うつ病のこの主要な特徴を真に反映していない可能性があるマウスの行動のテストを使用しており、効果的な薬物の探索を制限している可能性もあります。
この研究では、代わりにマレンカと彼の同僚がマウスの楽しさを体験する能力をテストしました。うつ病の研究におけるより一般的な実践からの別の出発点として、科学者はマウスを慢性的なストレスにさらした後に行動の測定を行いました。
研究者は、科学者がげっ歯類を水中に投げ込み、動物が泳ぐことをあきらめるのにかかる時間を測定する「強制水泳」テストに特に注目しています。これは、「行動的絶望」を示すと想定される結果です。
研究者たちは、この仮定はネズミやネズミに心の状態―絶望―をもたらすので、赤いニシンであると言います。
その代わりに、研究者らは慢性的にストレスを受けたマウスを使用して、天然に存在する分子であるメラノコルチンの効果を調査することを決定しました。
「いくつかの散在する研究は、慢性ストレスが脳のメラノコルチンレベルを増加させることを示唆していました」とマレンカは言いました。 「そしてストレスを受けた動物が側坐核のメラノコルチンの受容体の数を増やしていることが知られていました」、それは報酬回路の重要な領域です。
しかし、まだ知られていなかったのは、メラノコルチンが側坐核に実際に影響を与えたかどうか、またはどのように影響したかである、と彼は言った。 「私たちは、メラノコルチンの作用を薬物で調節することによって、うつ病の主な症状を緩和または防止できるかどうか疑問に思っていたので、調べたかったのです」と彼は説明した。
マレンカ氏のチームは、8日間にわたって空気が流れるように穴を開けた小さなチューブに1日3〜4時間拘束することで、マウスに慢性的なストレスを与えました。
その後、実験室でよく使用されるショ糖選好試験を行った。研究者は、マウスに水と溶存糖を含む水を選択させると、通常は砂糖水を使用することに注意します。しかし、慢性的にストレスを受けたマウスは、うつ病に苦しんでいる人々が人生で喜びを失うのと同じように、その好みを失います。
マレンカの報告によると、ストレスの多い監禁により、マウスは普通の水よりも砂糖水を好むようになりました。動物はまた、体重の約5％から10％を失い、うつ病のもう1つの頻繁な症状であると彼は言った。
研究者らはまた、電気生理学的、生化学的、遺伝子伝達技術を使用して、ストレスによって引き起こされた行動の変化に関与する正確な脳回路を分子レベルまで描写しました。
たとえば、科学者たちは、メラノコルチンの受容体を含む側坐核の神経細胞を精査しました。
科学者たちは、慢性ストレスとメラノコルチンの直接投与の両方が、メラノコルチンの受容体を含む側坐核の神経細胞のセットで、シナプスとして知られている小さな電気化学的接触のいくつかの信号強度を低下させることを発見しました。これらの受容体が取り除かれたとき、同じストレスの多い閉じ込めはもはやそれらの神経細胞のシナプスに変化を引き起こしませんでした。
同時に、1週間にわたるストレスの多い体験にもかかわらず、マウスの砂糖の好みは正常に戻り、動物はもはや体重を減らしませんでした。
その後、研究者らは水をコカインに置き換えた。彼らは以前の実験で得たのと同じ結果をコカインで得た、これはメラノコルチンの作用による慢性的なストレス誘発性の脳の変化が動物が喜びを経験する能力を失う原因となることのさらなる証拠であると研究者らは述べた。
さらに、マレンカとその仲間は、メラノコルチンのうつ病のようなメッセージを報酬回路に送信する脳回路が、ゲームが非常に難しくなったときにマウスをあきらめる原因となる回路とは独立して動作することを示しました。側坐核のメラノコルチン関連経路を操作しても、強制水泳試験でのマウスのパフォーマンスに影響はなかったと、研究者らは、側坐核のメラノコルチン受容体が枯渇したときと同様に、ストレスを受けたマウスが簡単に諦めたと指摘した。ありませんでした。
メラノコルチン経路はすでに食欲不振に関与しているように見えるため、製薬会社はすでに興味を持っているとマレンカ氏は語った。これは、企業がすでにメラノコルチン模倣体と阻害剤を自由に使える状態にあることを意味し、患者のメラノコルチンシグナル伝達の管理が無快感症を緩和するかどうかを決定するための臨床試験に使用できると彼は言った。
無快感症は統合失調症のような他の精神神経症候群や、希望をあきらめた末期の病気の人に現れるため、これはうつ病の治療を超えた意味を持つかもしれないと彼は結論付けた。
出典：スタンフォード大学医療センター
