突然変異が統合失調症、双極性障害を引き起こす方法
DISC1として知られているそのような突然変異の1つ—「Disrupted in Schizophrenia-1」の略–は、統合失調症、双極性障害、およびうつ病の発生率が高いスコットランドの大家族で最初に確認されました。
その後の研究では、DISC1変異が脳構造の変化や認知障害につながる可能性があることが示されていますが、これがどのように発生するかは正確には不明でした。マサチューセッツ工科大学のPicower Institute for Learning and Memoryの所長であるLi-Huei Tsaiによる新しい研究は、DISC1変異が正常な脳の発達に重要なニューロンの特定のシグナル伝達経路を損なうことを示しています。
750人の遺伝的スクリーニングで、健康な人もいれば精神障害の人もいる研究者たちは、DISC1遺伝子のいくつかの一般的な変種を発見しました。しかし、これらの突然変異が正常な脳の発達を妨害したとしても、それらは必ずしも自分たちで病気を引き起こすのに十分ではなかったと研究者達は言いました。
「多くの人間の集団がこの[遺伝的欠陥]を持っているかもしれません、そして彼らはおそらく実際に彼らの脳の発達にいくつかの欠陥を持っています。ただし、それだけでは精神障害を引き起こすだけでは不十分であることも明らかです」とツァイ氏は言います。
「これは、臨床的に測定可能な結果を引き起こすためには、おそらくいくつかの異なる遺伝的変異の組み合わせが必要であるという考えと非常に一致しています。」
2009年に発表された別の研究で、ツァイと彼女の同僚は、DISC1遺伝子がWntとして知られる細胞シグナル伝達経路を調節することを示しました。これは、胚発生中に幹細胞の増殖を刺激することがわかっています。精神疾患の点で最も重要なのは、Wntシグナル伝達が、最終的にニューロンになる未成熟細胞である神経前駆細胞の増殖を促進することです。
「私たちが発見したのは、DISC1が実際にWntシグナリングの整合性を維持していることです」とTsaiは言います。 「そのため、何らかの理由でDISC1が失われると、Wntシグナリングが損なわれます。これはまた、神経前駆細胞の増殖と脳の発達に障害をもたらしました。」
Tsaiと彼女の同僚は、DISC1がGsk3-betaと呼ばれる酵素を止めることによってWntシグナル伝達を調節することを示しました。 （研究者らは、Gsk3-betaは双極性疾患の一般的な治療法であるリチウムの標的でもあることを指摘しています。）
新しいで ニューロン 論文、ツァイの研究室では、ヒト集団におけるDISC1変異の影響を調査しました。 Broad InstituteのStanley Center for Psychiatric Researchの研究者と協力して、700人を超える人々でDISC1遺伝子の配列を決定しました-約半数が統合失調症または双極性障害で、残りは健康でした-そしてDISC1遺伝子のいくつかの変異体を特定しました。
しかし、これらの単一の突然変異はどれも、健康な集団よりも罹患した集団において有意に一般的であった。 「これは、人間のDISC1バリアント自体は、疾患を引き起こさないことを示唆しています」とTsaiは言います。
研究者たちは、最も一般的な4つのDISC1変異を4つ選び、マウス、ゼブラフィッシュ、およびヒト細胞におけるそれらの効果をテストしました。研究者らは、これらの変異のうち3つがWntシグナル伝達の障害を引き起こすことが判明しました。しかしながら、それらの突然変異のいくつかは健康な人々で発見されたので、彼ら自身で病気を引き起こすのに十分ではありません。
4番目のバリアントはWntシグナリングには影響しませんでしたが、脳の発達中にニューロンが適切な場所に移動し、他の細胞と回路を形成する能力を損ないました。
Tsaiは、遺伝子の欠陥が明らかに細胞レベルでいくつかの機能不全を引き起こしているとしても、それらが必ずしも病気につながるとは限らないことは驚くに値しないと言います。 「脳は本当に驚くべき器官です。それは非常にプラスチックであり、あらゆる種類の欠陥を補うためにこの非常に大きな能力を持っています」と彼女は言います。
彼女は、将来の研究で、統合失調症や他の精神疾患を引き起こすのにも必要な他の遺伝子変異が明らかになると期待しています。
研究はジャーナルの11月17日号に掲載されました ニューロン.
出典：マサチューセッツ工科大学
