うつ病の原因を探るための小さなタンパク質のタグ付け
研究者によると、達成するのにほぼ10年を要したこの能力は、セロトニン調節を新しいレベルで研究することを可能にします。これは、気分、食欲、睡眠の調節においてセロトニンが果たす重要な役割のために重要です。
科学者が首尾よくタグ付けした調節タンパク質は、セロトニン輸送体として知られています。神経の外表面を形成する膜を貫通し、セロトニン分子を細胞体に吸い込み、他の細胞のセロトニン標的受容体から遠ざける掃除機のように機能し、細胞の周囲の領域のセロトニンの濃度を調節します。
セロトニン輸送体は、プロザック、パキシル、レクサプロなど、うつ病の治療に使用される最も一般的な薬物の標的であるため、重要な研究課題であると研究者たちは述べています。
「メンタルヘルスに興味があるなら、セロトニントランスポーターが理想的な主題です」と、ランディ・ブレイクリー博士とともに研究を指揮したジャックとパメラ・イーガンの化学議長であるサンドラ・ローゼンタール博士は言った。アランD.薬理学および精神医学のバス教授。
研究者らは、セロトニントランスポーター調節の問題が自閉症にも関係していると指摘しました。 2年前、ブレイクリーと遺伝学者のジェームズ・サトクリフは、自閉症の人のトランスポーターを「過活動」にするセロトニントランスポータータンパク質の複数の変化の発見を報告しました。
最近、BlakelyとJeremy Veenstra-VanderWeele、M.D.は、これらの高機能トランスポーターの1つを発現するマウスが、自閉症の子供に見られる変化に似た複数の行動変化を示すと報告しました。
科学者によると、これらのトランスポーターがどのように機能するかを理解する試みは、それらの行動を研究することの難しさによって制限されてきました。
「過去には、特定の時間におけるトランスポーター分子の位置を示すスナップショットに限定されていました」と、タグ付け技術を開発した化学の大学院生であるジェリーチャンは言いました。 「これで、リアルタイムで細胞表面の動きを追跡し、それらの動きがセロトニンの取り込み活動にどのように関連するかを確認できます。」
研究者が使用した蛍光タグは、カドミウムとセレンの混合物から作られた量子ドットと呼ばれるナノスケールのビーズです。ビーズは、タグ付けしているタンパク質よりもわずかに大きいだけです。人間の髪の毛の幅にまたがるには、10,000をひもでつなぐ必要があると研究者たちは説明しています。
量子ドットは、照らされたときに色付きの光を放出し、サイズの小さな変化により、それらは異なる色で光ります。研究者の1人であるIan D. Tomlinson、Ph.D.は、一方の端で量子ドットに結合し、もう一方の端でセロトニン輸送体と結合する薬物誘導体に結合する特別な分子ストリングを開発しました。
これらの量子ドットを含む混合物を培養神経細胞とインキュベートすると、薬物はトランスポーターに付着します。タンパク質が動き回ると、それは量子ドットをその後ろに引きずり、紐で風船を持った子供のように説明する。領域が照らされると、量子ドットは光の色付きの点として顕微鏡に現れます。
新しい手順を使用して、研究者たちはセロトニンの分泌に関与している神経細胞の拡張に注目しました。以前の研究から、研究者らは、ラフトと呼ばれるこれらのエクステンションのコレステロールが豊富な部分にトランスポーターが集中するのではないかと疑っていましたが、標準的なアプローチによる解決策のレベルでは、そこで行っていることについての手掛かりを提供するには不十分でした。
量子ドットの研究は、2つの異なるトランスポーターがあることを示しました：膜の周りを自由に移動できるトランスポーターと、移動できないかのように振る舞うトランスポーター。彼らは不動のトランスポーターがいかだにあることを発見しました。
彼らが細胞を刺激してトランスポーター活性を増加させたとき、彼らは何が起こったかに驚いた。 「いかだの中のトランスポーターははるかに速く動き始めましたが、他の集団の動きはまったく変化しなかったことがわかりました」とローゼンタールは報告しました。
動員されたトランスポーターはいかだを離れないので、通常は彼らを抑制し続けている鎖から解放されたかのように、彼らは閉じ込められたコンパートメントの中で動き回るように見えます。これらの観察は、2つの集団が異なる規制経路によって制御されている可能性が高いことを示唆しています。
「トランスポーターの調節が実際に行われているのを観察できるようになったので、アンカータンパク質のアイデンティティーと、これらのタンパク質が応答してトランスポーターが低活性レベルと高活性レベルの間を行き来することを可能にするシグナルを理解できるはずです」とブレイクリーは述べた。
「現在、抗うつ薬は脳のセロトニントランスポーターを完全にシャットダウンして臨床的利益を達成する必要があります」と彼は付け加え、これは吐き気、体重増加、性的問題、疲労および眠気などの多くの不快な副作用を引き起こす可能性があると指摘しました。
「セロトニントランスポーターの活動を自然に上下させる基本的なメカニズムを理解することで、おそらく、より穏やかな副作用をもたらし、さらに大きな効能を持つ医薬品を開発できるでしょう」と彼は言った。 「私たちの目標は、通常のセロトニントランスポーターで学んだことを、自閉症の子供に見られる活動亢進型トランスポーターの理解に移すことにも重点を置いています。」
出典：ヴァンダービルト大学
