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タウタンパク質のもつれは、アルツハイマー病の脳変性の部位を予測する可能性があります

新しい研究によると、タウタンパク質の「もつれ」の脳イメージングは、アルツハイマー病患者の将来の脳萎縮の場所を1年以上前に予測しています。

対照的に、数十年にわたってアルツハイマー病の研究と医薬品開発の焦点となってきたアミロイド「プラーク」の場所は、病気の進行に伴って損傷がどのように進展するかを予測するのにほとんど役立たないことがわかったカリフォルニアサンフランシスコメモリーアンドエージングセンター。

研究者らによると、この結果は、タウがアルツハイマー病の脳変性をアミロイドタンパク質よりも直接的に促進するという認識の高まりを裏付けている。

また、最近開発されたタウベースの陽電子放射断層撮影（PET）脳イメージング技術がアルツハイマーの臨床試験を加速し、個別化された患者のケアを改善する可能性も示しています。

「タウの広がりと翌年に脳に何が起こったかの間の一致は本当に印象的でした」と神経学者ギル・ラビノビッチ医学博士、エドワード・ファインとパール・ランドリスの著名な教授、記憶と老化は、PETイメージングプログラムのリーダーUCSF記憶老化センター、および論文の上級著者。

「タウPETイメージングは、どれだけの萎縮が見られるかだけでなく、それが起こる場所も予測しました。これらの予測は、他のイメージングツールで実行できたものよりもはるかに強力であり、タウがこの疾患の主な原因であることを証拠に加えています。」

アルツハイマーの研究者たちは、アミロイド斑とタウのもつれの相対的な重要性について長い間議論してきました—患者の脳の死後研究で見られる2種類の誤って折りたたまれたタンパク質クラスターは、20世紀初頭にドイツの研究者アロイスアルツハイマー博士によって最初に特定されました。何十年もの間、「アミロイドキャンプ」が支配的であり、アミロイド標的薬でアルツハイマー病を遅らせるための複数の注目を集める努力につながりました。

多くの研究者は、タウタンパク質を再検討していますが、かつては「墓石」のように死にかけている細胞を示していたため、却下され、タウが実際にこの疾患の重要な生物学的ドライバーであるかどうかを調査しています。

脳全体に蓄積するアミロイドとは対照的に、時には症状のない人でも、アルツハイマー病患者の剖検により、脳萎縮が最も深刻な場所と患者の症状の違いを説明するのに役立つ場所にタウが集中していることが明らかになりました。言語関連の領域とメモリ関連の領域などです。

「アミロイドがアルツハイマー病で役割を果たすことを疑う人はいませんが、タウの発見がますます増え、実際に疾患を引き起こしているものについて人々がどう考えるかが変わり始めています」と、ラビノビッチのポスドク研究者であるRenaud La Joie博士は説明しました。 In Vivo分子ニューロイメージングラボ、および新しい研究の筆頭著者。「それでも、死後の脳組織を見るだけでは、タウのもつれが脳の変性を引き起こし、その逆ではないことを証明することは困難でした。

「私たちのグループの主要な目標の1つは、非侵襲性の脳イメージングツールを開発することで、これにより、疾患の初期にタウが蓄積する場所が後の脳変性を予測できるかどうかを確認できます。」

タウを生きた脳で測定することは不可能かもしれないという初期の不安にもかかわらず、科学者は最近、脳内で誤って折り畳まれたタウに結合し、拾うことができる穏やかな放射性信号を放出する、フロタウシピルと呼ばれる注射可能な分子を開発しました。 PETスキャンによる。

この研究では、ラジョイエ氏がUCSFメモリアンドエージングセンターを通じて臨床初期のアルツハイマー病の参加者32人を募集し、全員が2つの異なるトレーサーを使用してPETスキャンを受け、脳内のアミロイドタンパク質とタウタンパク質のレベルを測定しました。参加者はまた、研究の開始時と、1〜2年後のフォローアップ訪問の両方で、脳の構造的完全性を測定するためにMRIスキャンを受けました。

研究者らは、研究開始時の参加者の脳の全体的なタウレベルが、平均15か月後の追跡訪問時までにどの程度の変性が起こるかを予測していることを発見しました。調査の調査結果によると、タウの蓄積パターンは、同じ場所でのその後の萎縮を40％以上の精度で予測しました。対照的に、ベースラインのアミロイド-PETスキャンは、将来の脳変性のわずか3％しか予測しなかったと研究者らは発見した。

「タウの蓄積が変性が起こる場所を予測することを見ると、タウがアルツハイマー病の神経変性の主要なドライバーであるという私たちの仮説が裏付けられます」とラジョイは言った。

PETスキャンでは、若い研究参加者の脳内タウの全体的なレベルが高く、ベースラインタウとその後の脳萎縮の間のリンクが古い参加者と比較して強いことが明らかになりました。これは、他の要因、おそらく他の異常なタンパク質または血管損傷が、遅発性アルツハイマー病においてより大きな役割を果たす可能性があることを示唆していると研究者らは述べている。

結果は、現在研究中のタウを標的とする薬物が、疾患における神経変性のこの主要なドライバーを遮断することにより、患者に臨床的利益を提供できるであろうという希望を追加します。同時に、研究者によると、タウPETを使用して後の脳変性を予測する機能により、より個別化された認知症のケアが可能になり、進行中の臨床試験を迅速化できます。

「アルツハイマー病の診断を聞いたときに人々が最初に知りたいことの1つは、単純に未来が自分自身または彼らの愛する人のために保持するものです。それは長い記憶の衰退か、認知症への急速な衰退でしょうか？患者は独立してどれくらい生きることができますか？彼らは自分で話す能力や回避する能力を失いますか？これらは、最も一般的な用語を除いて、現在答えることができない質問です」とRabinoviciは言いました。「今回、初めてこのツールを使用して、疾患の根底にある生物学的プロセスを明らかにすることにより、患者に何を期待できるかを感じさせることができました。」

研究者らはまた、タウPETイメージングに基づいて将来の脳萎縮を予測する機能により、アルツハイマーの臨床試験により、実験的治療が個々の患者に対して予測される特定の軌道を変更できるかどうかを迅速に評価できるようになると予測しています病気の進行のばらつき。そのような洞察により、最初の治療がタウレベルに影響を与えていないか、患者の予測される脳萎縮の軌跡を変更していない場合は、投与量を調整したり、別の実験用化合物に切り替えたりできる可能性があります。

「タウPETは、将来の臨床試験のための非常に貴重な精密医療ツールになる可能性があります」とRabinovici氏は語った。「生きている患者のタウの蓄積を敏感に追跡する能力は、臨床研究者が初めて、各患者に対して予測される脳萎縮の特定のパターンを減速または防止さえできる治療法を探すことを可能にするでしょう。」

この研究は サイエンストランスレーショナルメディシン。

出典：カリフォルニア大学サンフランシスコ校（UCSF）

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